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正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集 新药速递之Mobocertinib(TAK 788)

【相关摘要】

图2 TAK-788 NCT02716116试验设计

根据TAK-788的1期剂量递增后确定2期标准剂量(同时也是最大耐受剂量)为160mg每天一次,口服。

【用法用量】

【临床研究】

【前言】

1. 2018 ASCO Abstract 9015:First report of safety, PK, and preliminary antitumor activity of the oral EGFR/HER2 exon 20 inhibitor TAK-788 (AP32788) in non–small cell lung cancer (NSCLC).

图1 TAK-788药物化学结构

2020年ASCO,研究者进一步报道了上述临床试验中纳入的TAK-788 160mg二线治疗的28例患者的随访结果与既往接受研究者选择的二线治疗的20ins真实世界队列的疗效的对比。在真实世界中,20ins的二线治疗包括免疫治疗、TKI治疗,化疗等多种形式,但无论是ORR还是PFS均显著低于TAK-788治疗组。TAK-788 组mPFS可达到7.3个月。

【安全性】

3. 2020 ASCO Abstract 9580: Indirect comparison of TAK-788 vs real-world data outcomes in refractory non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions.

(2)TAK-788在药物设计中一直对标奥希替尼并进行进一步改构优化,临床试验设计方面可以看出研究者对于脑转移患者有一定信心。在2019报告的结果中,脑转移组ORR为25%,无脑转移组ORR 56%,该药物1/2期临床实验的第三部分扩展队列也未完全排除脑转移患者。另外,基础实验提示TAK-788在14个EGFR突变株均有效(包括常见突变,T790M突变及非经典突变细胞株),第二阶段队列4旨在探索TAK-788在广泛的activated EGFR突变中的作用,结果也值得期待。

4. 2016 AACR Abstract 2644: AP32788, a potent, selective inhibitor of EGFR and HER2 oncogenic mutants, including exon 20 insertions, in preclinical models.

2018年ASCO,研究者报告了TAK-788 该研究剂量递增阶段结果,纳入患者为EGFR 20插入或HER2 exon20突变患者。截至2017年9月8日正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,共治疗34名患者。14个可评价的患者中正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,3个有PR(80 mg正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,n=2;120 mg=1)正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,6个有SD(40 mg正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,n=3;80 mg正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,n=2;120 mg正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,n=1)正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,5个有PD为最佳反应(40 mg正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,n=3;80 mg正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,n=1;120 mg正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,n=1);所有有PR或SD的患者都有EGFR外显子20个插入。根据第一阶段结果正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,研究者确定160mg为第二阶段的剂量。

NCT02716116是一项Phase I/2期开放标签多中心研究正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,用来评价EGFR/HER2抑制剂TAK-788治疗EGFR / HER2抑制剂TAK-788的安全性正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,药代动力学和抗肿瘤活性正在播放国产丝袜网红女神思瑞18部合集,以及在非NSCLC的EGFR或HER2突变实体瘤患者中的抗肿瘤活性。研究包括Phase 1剂量递增,Phase 2的7个扩大队列,及后续对20ins组的进一步扩展序列。

图3 TAK-788 160mg治疗20ins 患者疗效-2

TAK 788是一种具有口服活性的靶向 EGFR(包括对20ins突变) 和 HER2 突变的小分子抑制剂,并且对于野生型EGFR具有选择性。2016年AACR首次基础研究报告了TAK-788对14个EGFR突变株(其中包括8个20ins的突变株)(IC50s=2.4-22nm)和6个HER2突变株(IC50s=2.4-26nm)均有效,且有效浓度低于对于野生型EGFR(IC50=35nm)的作用浓度。

(4)虽然目前临床实验结果提示疗效很好,但TAK-788安全性方面仍需要密切关注,前期基础研究数据提示TAK-788 对与野生型EGFR具有选择性,这种有效浓度差异提示该药物的可能EGFR-TKI相关不良反应略低。但在目前选择的160mg剂量组下,96%患者发生AE,63%患者发生3级以上AE,50%患者需要剂量调整。在应用过程仍需要密切关注患者安全性,未来实际临床应用是否会减量仍待后续安全性数据结果。

(3)常见EGFR-TKI口服会受到高脂饮食及一些药物的影响,但这一点对于TAK-788这一点仍不明确,目前高脂膳食对健康成人TAK-788药代动力学的影响及TAK-788与其他药物相互作用的研究仍正在开展中。

根据2019年ASCO中TAK788 临床试验第一阶段和第二阶段的联合分析的结果,共137名接受任何剂量TAK-788治疗的患者和72名接受至少一次160m每日一次治疗的患者进行安全性分析。95%的任何剂量患者及96% 160mg组都经历了治疗引起的不良事件(TEAE)。TEAEs 3级或更高的所有患者发生率为61%,每日服用160毫克的患者发生率为63%。大约50%的所有患者和50%的每天服用160毫克的患者由于TEAEs需要剂量调整。10名(14%)每天服用160毫克的患者和18名患者(13%)所有患者因TEAEs停止治疗。每天一次服用160毫克的TEAEs最常见的是腹泻(85%)、恶心(43%)、皮疹(36%)、呕吐(29%)和食欲下降(25%)。

原标题:新药速递之Mobocertinib(TAK 788)

2019年ASCO,研究者报告了TAK-788 该研究Phase 2 Cohort1(EGFR 20ins组)及Phase 1阶段EGFR 20ins 160mg用药患者的联合分析结果。共28名20ins患者至少接受一次TAK-788 160mg 每日一次治疗,并具有评价(递增阶段6例 Cohort1队列22例)。纳入要求为至少接受过一种标准治疗或对TKI治疗无效的患者。结果提示28例患者ORR为43%(具体响应20ins类型见下图)。根据脑转移情况分组后,脑转移组ORR为25%,无脑转移组ORR 56%。

2. 2019 ASCO Abstract 9007: Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.

转自:李峻岭 医科院肿瘤医院李峻岭医生

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【基础研究】

(1)2018年-2020年报告的数据均基于NCT02716116,入组患者为二线及以上。对于一线治疗疗效方面,一项TAK-788 对比培美曲塞联合铂类一线治疗EGFR 20外显子插入突变复发性或晚期NSCLC患者的三期临床试验(NCT04129502)已经开展,结果值得期待。

图4 TAK 788 160mg与真实世界二线治疗20ins患者疗效对比

【思考】

近20年,药物的发展极大的推动了EGFR突变非小细胞肺癌的治疗。除美国强生的Amivantamab(JNJ-61186372)外,2020年月4,日本武田宣布美国FDA已授予其新药Mobocertinib(TAK 788或AP32788)突破性疗法认定,用于治疗含铂化疗期间或之后进展的表皮生长因子受体(EGFR) 20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。下面我们进一步了解一下这个药物。

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